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【指南与共识】2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识
摘要
一、前言
随着我国老龄化形势日益严峻，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus)和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负担。据最新调查，我国18岁及以上成人2型糖尿病患病率高达11.2%，其中70岁以上老年人群中更是高达28.8%[1]。神经系统退行性疾病、心脑血管疾病、营养代谢障碍(特别是糖尿病)、感染、外伤、肿瘤、药物滥用等多种原因均可导致认知功能障碍。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)和痴呆两类。我国65岁以上人群中，痴呆和MCI的患病率分别为5.6%和20.8%[2,3]。糖尿病和认知功能障碍具有多种共同病理生理学机制，人群研究也已证实糖尿病患者痴呆风险增加[4,5]。我国现有的糖尿病临床诊疗指南中未强调2型糖尿病患者认知功能障碍的管理。本共识旨在通过对近年来国内外糖尿病相关认知功能障碍研究结果进行汇总分析，就2型糖尿病相关认知功能障碍的流行现状、临床特征、筛查诊断、早期预防和患者管理提供建议，以便提高临床实践中对糖尿病相关认知功能障碍的认识，通过早期筛查评估和规范管理，延缓发病时间，提高患者生活质量。
二、2型糖尿病相关认知功能障碍流行现状与临床特征
(一) 2型糖尿病患者认知功能障碍的流行现状2型糖尿病患者痴呆的患病风险随年龄的增长快速上升。2型糖尿病患者痴呆发病率在60~64岁人群中为83/万人年，而在85岁以上人群中超过1 000/万人年[6]。来自美国的退役军人医疗数据显示，年龄为65~74岁的糖尿病患者痴呆患病率为8.0%，75岁及以上糖尿病患者痴呆患病率高达18.3%[7]。我国糖尿病患者痴呆患病率的报道较少。一项针对湖南省50岁以上农村居民的调查显示，50~59岁、60~69岁、70~79岁及80岁以上4个年龄段糖尿病患者痴呆的患病率分别为2.2%、4.7%、7.3%和13.2%[8]。大量流行病学研究证实，2型糖尿病患者痴呆发生风险较非糖尿病患者显著升高，且女性患者痴呆风险高于男性。一项在上海市社区居民中进行的调查显示，60~69岁、70~79岁和80岁以上2型糖尿病患者痴呆的患病率分别为1.9%、5.0%和12.2%，其中女性和男性患病率分别为6.4%和0.5%；非2型糖尿病人群相对应年龄的痴呆患病率分别为0.0%、3.4%和5.0%，其中女性和男性患病率分别为2.9%和0.5%[9]。
(二) 2型糖尿病导致认知功能障碍的病理生理机制
长期慢性高血糖影响神经突触形成，增强氧化应激反应，导致晚期糖基化终产物(advanced glycation end products, AGEs)积聚，加速动脉粥样硬化斑块形成，引发神经和血管损伤[4]。胰岛素的使用增加了严重低血糖发生风险，而严重低血糖可损伤神经元，引起认知功能减退[10]。2型糖尿病常伴随慢性低度炎症，也与痴呆的发生相关。而认知功能障碍也使血糖的管理更加困难[11]。
胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理学基础，也是2型糖尿病患者认知功能障碍发生的重要机制[4]。胰岛素降解酶同时参与胰岛素和β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)降解清除。2型糖尿病患者胰岛素信号通路受损，脑内胰岛素水平升高，与Aβ竞争胰岛素降解酶的降解作用，干扰脑内Aβ清除。此外，胰岛素信号转导通路可通过多种途径抑制Aβ产生和微管相关蛋白tau过度磷酸化，因此胰岛素信号通路受损可加速阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)发生的进程[12]。
脂代谢紊乱和血管损伤也与2型糖尿病患者认知功能障碍发生相关。2型糖尿病患者常伴脂代谢紊乱，导致自由基产生增多，氧化应激加重，引发脑小血管病变及脑灌注受损[13]。2型糖尿病促进动脉粥样硬化斑块形成，脑血管事件发生率升高，可导致血管性痴呆或混合性痴呆[14]。脑白质疏松由神经脱髓鞘或脑微血管疾病引起，在AD患者中常见，也是2型糖尿病患者认知功能减退的危险因素[15,16]。
(三) 2型糖尿病患者认知功能障碍的临床特征
2型糖尿病相关认知功能障碍按照严重程度分为认知减退、MCI和痴呆[17]。认知减退仅涉及单个认知域，症状轻微，患者常不自知，但脑部结构和功能已发生改变。MCI患者1个至多个认知域量表得分较正常者降低1~2个标准差，而痴呆患者则多个认知域得分较正常者降低超过2个标准差。2型糖尿病相关认知功能减退程度未达认知功能障碍时可被诊断为异常，其量表得分较健康者降低0.3~0.5个标准差。糖尿病患者认知功能减退速度主要与微血管并发症、起病年龄和血糖控制相关[18,19]。痴呆患者在早期突出的症状是情景记忆障碍，随着病情的进展，其他认知域功能下降也逐渐明显，并在疾病后期可以出现精神行为异常、谵妄等症状。
2型糖尿病不仅可加速年龄导致的神经退行性疾病进展，也可通过引起血管损伤导致血管性痴呆[20]。2型糖尿病可对多个认知域功能造成损害。一项在上海市社区居民中的调查发现，病程大于6年的2型糖尿病患者与健康者相比，在语言功能和视空间方面表现不佳[21]。另一项针对平均年龄75岁人群的研究则显示，2型糖尿病患者的执行功能较非糖尿病患者差[22]。一项meta分析显示，2型糖尿病患者的语言和视觉记忆、执行功能、运动功能、信息处理速度受损均较非糖尿病者更为严重[23]。由糖尿病导致的认知功能减退起病隐匿，在糖尿病前期阶段即可发生，诊断困难而易被忽视，且缺乏有效延缓和逆转疾病进程的药物。因此，应积极开发糖尿病认知功能减退早期筛查和诊断的工具。
三、2型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断的工具
推荐如下。◆ 65岁以上2型糖尿病患者应定期进行认知功能障碍筛查。
◆ 有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的2型糖尿病患者，应接受认知功能障碍筛查。
◆ 神经心理评估量表是目前最常用的认知功能评估工具。常用的认知功能障碍筛查量表包括简易智能精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)以及蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)。
◆ 脑脊液检查为痴呆患者的常规检查，在进行鉴别诊断和判断AD病理进程时，对拟诊断为AD的患者推荐进行总tau、tau蛋白上181位点的磷酸化水平(tau phosphorylated at threonine 181, p-tau181)和Aβ42/ Aβ40检测。
◆ 脑部磁共振成像(MRI)检查是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查，也可用于痴呆患者随访、药物疗效判断。
2型糖尿病患者具有多个认知域的功能障碍，对2型糖尿病患者认知功能减退的早期筛查十分重要。常用的筛查与诊断工具包括神经心理评估量表、生物学标志物和脑影像学检查。
(一)神经心理评估量表
神经心理评估量表是目前最常用的认知功能评估工具(表1)。临床常用的认知功能障碍筛查量表包括MMSE和MoCA等。(1)MMSE是目前国内外较为普及和常用的认知功能检测工具。MMSE共有19项，分别检测定向力、记忆力、注意、计算、语言及视空间能力等认知功能[24]。MMSE用时较短，信度和效度良好。有研究认为，结合使用MMSE和画钟测验(clock drawing task)是诊断MCI和痴呆的有效工具[25]。(2)MoCA检测包括注意力、执行功能、记忆力、语言、视空间结构能力、抽象思维、计算和定向力等认知域。MoCA与MMSE相比，各项难度更高，其使用受患者文化程度影响较大[26]。在MCI筛查诊断中，MoCA灵敏度较MMSE高；而在痴呆诊断中，MoCA和MMSE灵敏度相当，MMSE特异度更高[27]。记忆力评估对痴呆诊断非常重要，应对所有高危患者进行记忆力评估。对记忆力的评估主要集中于情景记忆。采用的量表包括各种版本的听觉词语学习测验、韦氏记忆量表逻辑记忆分测验，检查内容包括瞬时回忆、短时延迟回忆、长时延迟回忆、再认等。综合各指标可反映记忆的编码、存储和提取等基本过程，揭示记忆障碍的特征[28]。注意指把感知和思维等心理活动指向和集中于某一事物的能力，执行功能指有效地启动并完成有目的活动的能力，前额叶皮质的破坏常导致注意与执行功能损害。注意的评估工具包括符号数字模式测验、日常注意测验、数字广度测验等[28]。执行功能的评估工具包括连线测验、Stroop色词测验、威斯康星卡片分类测验等。注意与执行功能是鉴别皮质性痴呆和皮质下痴呆的重要指标[28]。语言功能受损有多种表现，患者的表达、理解、复述、命名和阅读都可能受到损害。语言功能的评估工具包括词语流畅性测验、波士顿命名测验等。额颞叶退行性变的进行性非流利性失语和语义性痴呆均以语言功能障碍为突出症状[28]。痴呆患者早期即可出现视空间功能障碍，患者不能准确地临摹立体图形。视空间功能的评估工具包括画钟测验、复杂图形测验、视觉物体与空间感知测验等。日常功能包括基本日常能力和工具性日常生活能力。日常功能减退是痴呆的核心症状之一，但由于认知能力下降，大部分痴呆患者不能客观地评价自己的日常能力，应当根据患者本人和知情者的报告综合评估[28]。日常功能的评估工具包括日常生活能力量表、社会功能问卷等。
根据《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南》[28]推荐：记忆力的评估采用听觉词语学习测验，语言功能的评估采用词语流畅性测验，注意的评估采用数字广度测验，执行功能的评估采用连线测验，视空间功能的评估采用复杂图形测验。另外，还应询问患者是否有反复低血糖发生、糖尿病自我管理是否困难、是否有抑郁症状、原因不明的跌倒，以及其他疾病史，以排除可逆原因导致的认知异常，如甲状腺功能异常、谵妄、药物不良反应、睡眠障碍等。
(二)生物学标志物
反映2型糖尿病患者脑部变化的生物学标志物主要包括以下几类：(1)反映痴呆发生主要病因(AD和血管疾病)的标志物。(2)反映脑实质改变的标志物。(3)反映脑部血供和代谢改变的标志物[29]。
淀粉样斑块和神经纤维缠结是AD的主要病理特征，在该基础上形成了由Aβ沉积、病理性tau蛋白沉积和神经退行性病变构成的生物标志物框架[30]。在诊断时需考虑4个重要的脑脊液生物标志物Aβ42、Aβ42/Aβ40、总tau蛋白和p-tau181[31]。脑血管疾病包括脑动脉粥样硬化、脑小动脉硬化和脑淀粉样血管病，后两者为小血管病变，是痴呆发生的主要原因[32]。多项研究证实，视网膜血管病变与痴呆风险和脑结构改变相关[33,34]。因此，临床医生可通过检测视网膜血管病变如小动脉狭窄等，对脑小血管进行间接无创评估。此外，外周血和脑脊液血管内皮生长因子在2型糖尿病患者和AD患者中均降低，但无法特异性反映脑部小血管病变[35,36,37,38]。
脑实质损伤的生物标志物可以提示疾病进展与严重程度，对认知障碍诊断有重要价值。神经丝轻链(neurofilament light, NfL)是近期发现的血清标志物，可用于包括AD等多种疾病脑实质损伤的诊断和监测，敏感度较高[39,40]。在2型糖尿病患者中，NfL与收缩压、肾小球滤过率、HbA1C相关，但目前尚无研究报道其与认知功能障碍的关联[41]。除NfL外，胶质纤维酸性蛋白、脑脊液神经颗粒素也是具有良好应用前景的新兴生物标志物[42,43]。
反映脑灌注和代谢改变的生物标志物有助于理解疾病对脑部结构和功能的影响。已有明确证据表明，HbA1C水平升高和血糖变异度增加与2型糖尿病患者认知功能障碍有关[44]。如前所述，2型糖尿病患者脑内胰岛素抵抗与认知功能障碍相关，但外周血胰岛素抵抗指标是否能反映脑内胰岛素抵抗尚存争议[45]。血脑屏障完整性受损在2型糖尿病患者认知功能减退过程中具有重要影响，可通过脑脊液-血浆白蛋白比进行测定[46,47,48]。AGEs是过量还原糖和蛋白结合的产物，可通过外周血和皮肤自发荧光检测。AGEs在血糖控制不佳的2型糖尿病患者体内快速积累，与AD病理有关[49]。一项大型队列研究发现，不论是否患有2型糖尿病，血中AGEs浓度升高均与认知功能减退相关[50]。另一项研究则显示，皮肤自发荧光测得的AGEs外周组织积累量与脑灰质萎缩有关[51]。因此，AGEs可能介导2型糖尿病对脑结构的影响。
(三)影像学特征
脑部MRI检查是进行痴呆诊断和鉴别诊断的常规检查。2型糖尿病患者神经影像学改变主要包括脑小血管改变、脑萎缩、脑灌注改变、脑结构性连接改变、脑代谢改变等[29]。
脑小血管损伤引起的影像学改变包括脑微出血、腔隙性梗死、脑白质信号改变和血管周围间隙增大[52]。这些改变在2型糖尿病和非糖尿病人群中均与认知功能障碍发生相关[32,53]。2型糖尿病可增加腔隙性梗死发生率和增大脑白质高信号体积，但目前仍不明确2型糖尿病是否增加脑微出血、微梗死和血管周围间隙增大风险[54]。脑萎缩是最为明确的神经退行性疾病主要特征[55,56]。在评估2型糖尿病患者脑体积时，应注意血糖波动和渗透压改变的影响[57]。
多种影像学方法可用于脑灌注评估，例如正电子发射计算机断层成像(positron emission tomography-computed tomography, PET-CT)、单光子发射计算机断层显像(single-photon emission computed tomography, SPECT)、MRI动脉自旋标记(arterial spin labeling, ASL)序列等。SPECT脑血流灌注显像是利用中性脂溶性放射性药物能自由通过血脑屏障并稳定停留于脑组织的特性，对脑局部血流量及脑功能加以评估的影像学检查方法，空间分辨率良好，但不能进行定量分析[29]。H15O示踪剂PET-CT则具有可定量测定的优势，是检测脑血流量和脑血管储备的"金标准"[58]。但由于SPECT/PET-CT可能存在造影剂致敏、辐射剂量大等潜在隐患，基于MRI灌注成像的ASL是目前最安全有效的脑部血流检测方法。ASL以血液作为内源性造影剂，具有扫描时间短、无辐射、无外源性造影剂、可定量、空间分辨率高等优势，且测定结果与"金标准"H15O示踪剂PET-CT高度一致[59,60,61]。
MRI扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)序列能全面反映脑白质纤维束完整性及功能[52,55]。DTI研究结果显示，与对照组相比，2型糖尿病患者脑结构性连接发生改变，导致认知功能障碍[62]。海马旁回微结构完整性改变主要影响患者语言和记忆功能，而额叶和颞后纤维束结构性连接损害与信息处理速度降低有关，颞叶白质连接破坏则损害记忆功能[63]。
氟代脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET-CT脑代谢显像反映了特定脑区的突触功能，是诊断和监测神经退行性疾病的主要影像学手段[30,64]。研究显示，不同类型的痴呆患者均存在不同程度的脑葡萄糖代谢降低[64]。需要注意的是，2型糖尿病患者血糖水平过高会影响脑代谢显像质量，接受18F-FDG-PET-CT检查的患者血糖需低于200 mg/dL[65]。血糖水平与脑最大标准化摄取值呈负相关，且关联为非线性[66]。脑胰岛素敏感性对于脑代谢的影响程度仍存在争议。在非糖尿病人群中，血胰岛素水平与部分脑区葡萄糖代谢率呈明显正相关；与此相反，在AD患者中二者呈负相关；而在MCI患者中二者无相关性[67]。
65岁以上2型糖尿病患者应定期进行简易神经心理评估量表检测。此外，有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的2型糖尿病患者，也应接受认知功能障碍筛查。内分泌科医师应对2型糖尿病患者的认知状态具有警觉性。2型糖尿病患者就诊过程中，若患者或家属主诉存在可疑认知功能异常，出现认知功能减退症状时，应进行认知功能障碍筛查。可先使用MMSE和MoCA进行临床筛查，并结合患者受教育水平、精神状态、文化背景和语言差异等综合判断认知功能状态。若评估结果提示认知功能正常，可在1~2年后再次进行随访筛查。若评估结果提示有认知功能障碍可能，应在排除并治疗其他原发疾病后，由神经内科医师对整体和各认知域功能损害程度进行全面评估[68]。并进一步检测反映2型糖尿病患者脑部变化的生物标志物和神经影像学改变，以对认知功能障碍进行病因学诊断。若患者没有明显认知功能障碍症状，但神经心理量表评分较低；或存在明显症状，但量表评分正常，需咨询神经内科医师或联合多学科对患者进行会诊。
四、2型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断的流程
当患者存在以下任意情况时，可启动2型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断流程：年龄大于65岁，主诉认知功能减退，存在不明原因跌倒，反复低血糖发作，自我血糖管理困难，或具有抑郁、焦虑症状。具体筛查与诊断流程见图1。 图1 2型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断流程
五、下2型糖尿病患者认知功能障碍预
推荐如下。◆认知功能障碍缺乏明显有效的治疗药物和干预措施，应对认知功能障碍的危险因素进行早期识别，并针对可干预的危险因素开展干预。
◆规范血糖管理，减少血糖波动，改善胰岛素抵抗等，均有助于预防2型糖尿病患者发生认知功能障碍。
◆可使用风险评估模型早期预测2型糖尿病患者认知功能障碍发生风险。
(一)认知功能障碍的一般危险因素
目前，较为明确的认知功能障碍危险因素按照其作用年龄阶段可分为成年早期危险因素(受教育程度低)、中年时期危险因素(高血压、肥胖、听力损失、头部创伤和饮酒)、老年时期危险因素(吸烟、抑郁、缺乏体育锻炼、缺乏社交、糖尿病和空气污染)。其中抑郁既是危险因素，也是痴呆前驱症状之一[69]。
中年持续高血压与老年认知功能障碍风险增加相关。在一项随访18年的队列研究中，中年时期收缩压超过140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)可使老年时期痴呆风险增加约一半[风险比(hazard ratio, HR)＝1.6，95%CI 1.1~2.4]。持续至晚年(平均年龄69岁)的高血压则使痴呆风险进一步增加至非高血压的2倍(HR＝2.0，95%CI 1.3~3.1)[70]。另一项观察性研究也证实，50岁时收缩压超过130 mmHg增加痴呆风险(HR＝1.4，95%CI 1.1~1.7)，而60~70岁阶段收缩压升高与痴呆风险无显著关联[71]。收缩压干预试验(SPRINT)研究结果显示，强化降压治疗(收缩压<120 mmHg)与常规降压治疗(收缩压<140 mmHg)相比MCI风险显著降低，但痴呆发生风险无明显差异[72]。
体育锻炼和认知功能之间存在复杂关联。一项meta分析结果表明，体育运动与痴呆风险降低相关[73]。但是，一项随访27年的研究未发现体育锻炼与痴呆风险的显著关联(HR＝1.1，95%CI 0.8~1.2)[74]。
超重与肥胖也被证实与痴呆发生相关。研究显示，肥胖(体重指数≥30 kg/m2)使老年时期痴呆风险增加[相对危险度(relative risk, RR)＝1.3，95%CI 1.1~1.6]，而超重(体重指数25~30 kg/m2)并非痴呆的危险因素[75]。一项涵盖7项随机对照临床试验(randomized controlled trial, RCT)和13项队列研究的meta分析结果表明，平均年龄为50岁的超重和肥胖患者在减去2 kg以上体重后，注意力和记忆力有显著提升。但目前缺乏关于减肥对于认知功能长期影响的研究[76]。
(二)认知功能障碍的糖尿病相关危险因素
既往研究报道的糖尿病患者认知功能障碍危险因素包括病程、高血糖、低血糖、胰岛素抵抗、血管损伤、炎症等[77]。2型糖尿病患者认知功能障碍与糖尿病病程呈正相关，病程15年以上的2型糖尿病患者发生痴呆风险显著增加[78]。高血糖是目前较为明确的糖尿病相关认知功能障碍危险因素。队列研究显示，全因痴呆、AD和血管性痴呆风险均与餐后2 h血糖(2 hours postprandial glucose, 2hPG)，而非空腹血糖显著相关。2hPG>7.8 mmol/L的患者全因痴呆和AD风险高于2hPG正常者，而2hPG>11.1 mmol/L的患者血管性痴呆风险显著升高[79]。代表血糖控制水平的HbA1C与痴呆风险呈非线性关系，过高或过低的HbA1C均与认知功能下降有关[19,80]。但HbA1C控制目标目前仍存在争议。例如，社区动脉粥样硬化风险(ARIC)研究结果显示，HbA1C>7%和较长的糖尿病患病时间是痴呆和MCI的危险因素[80]。但另一项研究显示，HbA1C在7%~7.9%范围的2型糖尿病患者痴呆风险反而降低(HR＝0.55，95%CI 0.37~0.82)[81]。急性、严重低血糖发作可能会导致慢性亚临床脑损伤。脑内部区域尤其海马部位对血糖浓度的变化十分敏感，低血糖可导致海马和大脑皮质神经元坏死，反复低血糖发生可造成学习与记忆相关的大脑区域出现损伤。此外，血糖波动也与认知功能障碍的发生相关[82]。胰岛素抵抗是认知功能下降的独立危险因素。胰岛素降解酶是Aβ和胰岛素的主要降解酶，但相对于Aβ，胰岛素降解酶对胰岛素的亲和力较高，故在高胰岛素水平时Aβ清除率降低，导致Aβ沉积。而Aβ沉积可降低胰岛素及其受体间的黏附作用，加剧胰岛素抵抗，进而引起更多的胰岛素分泌，产生高胰岛素血症。慢性炎症状态分泌的肿瘤坏死因子和白细胞介素10都能降低机体组织细胞对胰岛素的敏感性，导致高胰岛素血症。另外，2型糖尿病可引起脑的大血管病变，促使脑血管动脉粥样硬化斑块形成、动脉内膜增厚及钙化，导致脑组织处于临床或亚临床缺血状态，促使血管性痴呆发生。
(三)早期预测预警和风险评估模型基于已发现的AD相关危险因素及生物标志物，研究人员尝试建立认知功能障碍发生的评分模型，包括老年人痴呆风险评分、晚发性AD风险评分、基层医疗单位风险评分等[83,84,85]。在这些评分模型中，年龄都是最强的预测因素，其次是低教育水平和血管性危险因素。血管性危险因素在不同年龄阶段的作用不同，如中年期高血压、高胆固醇和肥胖是AD的危险因素，而老年期心脑血管疾病是AD的危险因素。当接近痴呆的高发年龄，认知下降主诉、神经心理学检查和脑MRI检查的纳入可提高AD的风险预测评估能力。
目前，用于2型糖尿病患者痴呆风险评估的模型较少。2013年，Exalto等[6]纳入了29 961例60岁以上的美国2型糖尿病患者(白种人占65%)用于开发痴呆预测模型。在平均6.6年的随访过程中，共有5 173例确诊痴呆。该模型共纳入年龄、受教育程度、微血管疾病、糖尿病足、脑血管疾病、心血管疾病、急性代谢事件(严重低血糖和严重高血糖)和抑郁状态8项危险因素，用于预测10年期痴呆风险。该模型是第一个在糖尿病患者中开发的预测模型，且该模型可用于糖尿病患者中痴呆高危人群的筛查。Li等[86]对27 540例50岁以上的中国2型糖尿病患者进行了平均8年的随访。在随访过程中，共853例确诊为痴呆。研究者利用该队列建立的痴呆预测模型纳入危险因素包括社会-人口学因素(年龄、性别)、糖尿病相关因素(糖尿病病程、体重指数、空腹血糖、HbA1C)、共患病情况(卒中、低血糖、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病)、医疗因素(口服降糖药、胰岛素使用情况)。该模型预测3年期、5年期、10年期痴呆风险C值分别为0.82、0.79、0.76。随着检测技术的进步，许多新的标志物被发现与痴呆相关。未来在建立预测模型时，可以纳入更多的生物标志物如tau-A、tau-C、神经中间丝轻链多肽、Aβ42/Aβ40和纤维蛋白原等，以及有提示性的临床事件如主观报告的记忆力减退、不明原因的跌倒、反复低血糖发生、抑郁状态、服药困难等，从而提高预测准确度[87,88,89,90]。
六、认知功能障碍合并2型糖尿病患者的管理
推荐如下。◆对于老年2型糖尿病患者的血糖管理，应充分考虑患者整体健康状况和治疗风险，减少血糖波动和低血糖事件发生。
◆伴有轻度到中度认知功能障碍的老年2型糖尿病患者，HbA1C控制目标为低于8.0%；伴有中度到重度认知功能障碍的2型糖尿病患者，HbA1C控制目标可放宽至低于8.5%。
◆糖尿病患者认知功能障碍的药物治疗与非糖尿病患者类似，且目前尚无具有明显疗效的治疗药物。推荐MCI患者采用认知训练疗法；对于痴呆患者，认知训练可作为药物治疗的补充。
◆明确诊断的AD患者可以选用胆碱酯酶抑制剂治疗。中重度AD患者可选用高剂量胆碱酯酶抑制剂治疗，但应从低剂量开始逐渐增量，并关注可能出现的药物不良反应。
(一)血糖与其他代谢异常的管理
血糖控制不佳是目前较为明确的2型糖尿病患者认知功能障碍危险因素。对老年2型糖尿病患者，临床医生在进行血糖管理过程中，应充分考虑患者的整体健康情况和治疗风险，采用灵活的血糖控制目标，避免发生较大血糖波动和低血糖事件[91,92]。对伴有轻度到中度认知功能损害的2型糖尿病患者，HbA1C控制目标为低于8.0%，而对中度到重度认知功能损害的2型糖尿病患者，HbA1C控制目标可放宽至低于8.5%[93]。针对年老体弱者和有认知功能障碍的患者血糖管理应以保证患者生活质量和日常生活能力为前提，尽可能简化治疗方案，选择简便、依从性高的药物以及"去强化治疗"[94,95,96]。对于老年衰弱的2型糖尿病患者，如无肾功能异常，二甲双胍是血糖控制的一线药物。近期有研究发现，老年2型糖尿病患者服用二甲双胍比服用其他药物的患者认知减退速度和痴呆发生风险降低[97]。
他汀是目前最常使用的降脂药物，但他汀是否使认知功能获益仍有争议。记忆和认知改变曾被认为是他汀的不良反应[98]。但也有大量研究并未发现他汀对记忆和认知功能有损害[99,100,101,102]。一项在老年人群中开展的RCT研究发现，使用普伐他汀的受试者与对照组相比，在MMSE和各认知域测试中得分变化均无差异[103,104]。另一项针对40~80岁人群的RCT研究也未能证实辛伐他汀能够延缓认知功能减退[105]。一项在澳大利亚老年人群中进行的观察性研究则显示，尽管使用他汀的受试者与未使用他汀者相比在总体认知功能下降速率方面无显著差异，但在随访期间开始使用他汀的受试者，记忆功能减退较从未使用他汀者减缓[106]；此外，他汀对于认知功能障碍风险较高的载脂蛋白E4(apolipoprotein E4, APOE4)基因携带者的记忆功能也有显著保护作用。
(二)认知功能障碍的药物治疗
糖尿病患者认知功能障碍的药物治疗与非糖尿病患者类似。胆碱酯酶抑制剂在一定程度上可改善轻度至中度AD患者的认知和日常生活能力。对中重度AD患者应从低剂量开始逐渐增量到高剂量，并关注可能出现的药物不良反应。盐酸美金刚片可作为治疗中度和重度AD的单药治疗或联合用药，但上述药物仅能改善部分症状，无法逆转疾病进程[73,107,108]。目前，尚无具有明显疗效的新药问世。3种5-羟色胺6受体拮抗剂和钙通道阻滞剂尼伐地平(Nilvadipine)也被证明无效，且存在使血管通透性增加等不良反应[109,110]。其他抗tau蛋白沉积、抗Aβ和抗炎类药物仍在研发中。阿杜卡玛单抗(aducanumab；商品名：Aduhelm)是一种选择性与Aβ结合的人类单克隆抗体，曾因三期临床试验失败而被搁置。但在2021年6月7日，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准该药上市。虽然该药的三期临床试验结果不足以满足正常批准的程序，但FDA选择了加速审批路径，仍然批准该药上市。FDA要求批准后开展临床试验，以确证该药的临床获益。如果药物不能按预期发挥作用，则将其从市场上撤销[111]。国产新药甘露特钠胶囊(代号GV-971)于2019年底由国家药品监督管理局有条件批准上市，用于治疗轻度至中度AD。甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍[112]。根据公布的三期临床试验研究结果，甘露特钠胶囊可改善轻度至中度AD患者认知功能障碍。由于三期临床试验干预时间有限(36周)，甘露特钠胶囊用于治疗认知功能障碍尚需更多患者和更长时间临床观察。
精神症状在痴呆患者中常见，可先于痴呆症状发生，并与tau蛋白和Aβ沉积有关[113]；但目前没有药物被证实可显著改善痴呆患者神经精神症状。低剂量喹硫平或利培酮(0.5 mg qd)等非典型抗精神病药物有一定疗效，但需密切监控其不良反应[73]。临床常用的药物还包括苯二氮类、抗抑郁药和心境稳定剂等[114]。同样，这些药物未被证实对痴呆患者神经精神症状有明显疗效，且具有一定不良反应，例如苯二氮 类药物可能使跌倒风险增加[115]。因此，临床医生在使用该类药物时需对疗效和风险进行谨慎评估。
(三)功能训练与日常照护
认知干预是指通过非药物治疗手段，对认知功能障碍进行直接或间接治疗，包括认知刺激、认知康复和认知训练。认知刺激指通过非特异性干预手段，例如手工课堂、团体任务等改善患者认知水平和社会功能。认知康复是由医生和照顾者共同参与的一种个体化干预策略，其目的是帮助患者维持或改善日常生活功能，如穿衣、洗漱等，而非关注于提升患者在认知测试中的表现。认知训练要求患者完成一套涉及多个认知域的标准化练习。训练内容包括记忆、注意力、解决问题的能力等，训练难度可根据受试者认知水平进行调整[116]。
目前的研究表明，针对一般人群的认知训练并不能提高整体认知功能，仅对训练所涉及的认知域功能有益[117,118]。但meta分析和大型RCT研究结果均显示，认知训练显著提升了认知健康老年人群整体认知和多个认知域功能，并且有效延缓了日常生活能力下降[119,120,121]。对于MCI患者，一项包含17个RCT研究的meta分析则发现，4 h以上的团体计算机认知训练对于患者整体认知功能以及注意力、记忆、非语言学习等能力均有改善作用[120]。多模式干预疗法将认知训练与体育锻炼和心理治疗相结合。一项meta分析结果表明，计算机认知训练疗法有助于减轻MCI患者的不良情绪(包括焦虑、抑郁、冷漠等)；而多模式干预疗法治疗组在日常生活能力方面与对照组相比有显著改善[122]。目前，在AD患者中进行认知训练的研究较少，且认知训练对AD患者的效果并不明显[116]。而另一项纳入了33个认知训练研究的系统评价则显示，接受认知训练的轻度痴呆患者在语言流畅性等特定认知域有持续数月至1年的改善[123]。综上所述，推荐对MCI患者采用认知训练疗法；而对于痴呆患者，认知训练可作为药物治疗的补充。
七、总结
当前我国糖尿病流行形势严峻，认知功能障碍的流行亦不可避免，将给社会和家庭带来巨大负担。2型糖尿病相关认知功能障碍受多种因素影响，具体发病机制尚未明确，且缺乏有效治疗药物，早期筛查极为重要。应对认知功能障碍高危患者进行早期干预，严格控制血糖水平，延缓疾病进展。
参与讨论和制定本共识的专家(按姓氏拼音顺序排列)
毕宇芳(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陈刚(福建省立医院)、陈丽(山东大学齐鲁医院)、陈璐璐(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、陈卫红(马鞍山市人民医院)、程树增(新密市中医院)、邓钰蕾(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、董其娟(郑州人民医院)、段鹏(南昌市第三医院)、傅松波(兰州大学第一医院)、高政南(大连市中心医院)、耿秀琴(新乡市中心医院)、顾雪疆(温州医科大学附属第一医院)、何继东(雅安市雨城区人民医院)、何一飞(孝义市人民医院)、胡艾芳(河津市人民医院)、胡如英(浙江省疾病预防控制中心)、霍亚南(江西省人民医院)、康志强(郑州市中心医院)、李勉(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、李秋云(开滦总医院)、李婷芝(娄底市第一人民医院)、李玉芳(鞍山市中心医院立山院区)、刘德宽(鹤壁市人民医院)、刘艳(大同市第三人民医院)、路春茹(依安县中医院)、陆洁莉(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陆平(利辛县中医院)、母义明(中国人民解放军总医院)、宁光(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、牛艳波(铁力市人民医院)、潘焕峰(吉林市人民医院)、秦贵军(郑州大学第一附属医院)、秦映芬(广西医科大学第一附属医院)、邱新文(浏阳市人民医院)、尚得玉(平遥县人民医院)、沈飞霞(温州医科大学附属第一医院)、时立新(贵州医科大学附属医院)、苏青(上海交通大学医学院附属新华医院)、汤旭磊(兰州大学第一医院)、万沁(西南医科大学附属医院)、王爱亮(兖矿新里程总医院)、王安(南京鼓楼医院集团安庆市石化医院)、王桂侠(吉林大学第一医院)、王静(潍坊市市直机关医院)、王天歌(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王卫庆(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、王晓虎(安阳市人民医院)、王晓露(鞍山市中心医院)、王志宏(郑州市第一人民医院)、吴胜利(新疆克拉玛依市人民医院)、吴淑静(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、徐凤梅[鹤壁煤业(集团)有限责任公司总医院]、徐敏(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、徐瑜(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、严励(中山大学孙逸仙纪念医院)、余学锋(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、袁同勤(临泉县人民医院)、曾天舒(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、张春芳(太原市太航医院)、张巧(贵州医科大学附属医院)、张新焕(山东第一医科大学第二附属医院)、赵家军(山东省立医院)、赵志云(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、郑爱荣(寿阳县人民医院)、郑宏庭[陆军军医大学第二附属医院(新桥医院)]、郑睿智(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、周玉森(亳州市人民医院)
参考文献 （略）
文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2022,38(6) : 453-464
作者：中华医学会内分泌学分会 中国成人2型糖尿病降压治疗目标研究工作组
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